L’Agence française du médicament (ANSM) a averti vendredi que les effets indésirables signalés chez des malades du Covid-19 traités par hydroxychloroquine dessinaient un « signal de vigilance important » au sujet d’une « fragilité particulière » sur le plan cardiaque.

« Les malades du Covid sont plus fragiles sur le plan cardiovasculaire et donc plus susceptibles que les personnes lambda d’avoir des problèmes avec des médicaments qui sont délétères pour le coeur » tels que l’hydroxychloroquine, a expliqué à l’AFP Dominique Martin, directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament.

C’est ce qui ressort d’une enquête lancée fin mars, qui a recensé en un peu moins de deux semaines « une centaine de cas d’effets indésirables en lien avec des médicaments utilisés chez des patients infectés par le Covid-19, dont 79 cas graves, dont 4 cas de décès ».

« La majorité des cas d’effets indésirables se répartissent par moitié entre lopinavir/ritonavir », un traitement contre le VIH commercialisé notamment sous le nom de Kaletra, « et hydroxychloroquine », un dérivé de l’anti-paludéen chloroquine utilisé en temps normal contre le lupus et la polyarthrite rhumatoïde.

Pour « une grande partie » d’entre eux, l’enquête a pu conclure à un lien « plausible » entre l’effet observé et le médicament.

Les effets indésirables de nature cardiaque, la moitié du total, ont fait l’objet d’une analyse particulière. Il en ressort que « quasiment tous » (43 sur 53) ont été signalés chez des patients traités « avec l’hydroxychloroquine, seule ou en association (notamment avec l’azithromycine) », un antibiotique.

Il s’agit de « troubles de la conduction », une anomalie électrique visible à l’électrocardiogramme qui peut mener à des troubles du rythme cardiaque voire au décès. Sept arrêts cardiaques de cette nature ont ainsi été signalés, dont quatre ont conduit au décès.

Ce sont des effets secondaires « connus » de l’hydroxychloroquine, « mais il semble qu’ils soient majorés chez les patients du Covid », qui présentent souvent un déficit en potassium, élément essentiel à la contraction des muscles, et notamment du coeur. Les données disponibles laissent penser que le nouveau coronavirus a aussi une toxicité propre sur le coeur.

Les effets indésirables liés au Kaletra sont essentiellement des atteintes du foie et des reins.

« Ces informations (…) constituent un signal important » et renforcent la nécessité de limiter l’usage de ces médicaments « à l’hôpital, sous étroite surveillance médicale », insiste l’ANSM, alors que des dans le monde médical et politique réclament la possibilité de prescrire l’hydroxychloroquie de façon plus large.

En attendant les résultats des essais en cours sur l’efficacité de ce médicament, « le rapport bénéfice-risque nous paraît acceptable à l’hôpital dans le contexte » de l’absence de traitement reconnu, en revanche il n’est « pas acceptable en ville », où un patient ne pourra pas être secouru immédiatement en cas d’accident cardiaque à son domicile.

Etudes, essais, usages : que sait-on de la chloroquine et son dérivé l’hydroxychloroquine, actuellement expérimentées dans plusieurs pays, aux côtés d’autres molécules, contre le Covid-19 ?

Qu’est-ce que c’est ?

C’est un dérivé synthétique de la quinine prescrit depuis plusieurs décennies contre le paludisme, un parasite véhiculé par le moustique.

La chloroquine est commercialisée sous plusieurs noms selon les pays et les laboratoires: Nivaquine ou Resochin par exemple.

Il existe un dérivé, l’hydroxychloroquine, mieux toléré, connu en France sous le nom de Plaquénil, utilisé contre le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde.

Pourquoi suscitent-elles de l’espoir ?

Dans l’attente d’un hypothétique vaccin, sans doute pas disponible avant un an, des scientifiques testent des médicaments existants et leur combinaison pour trouver au plus vite un traitement.

Par rapport à d’autres molécules, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont l’avantage d’être déjà disponibles, bon marché et bien connues.

Avant même la pandémie de SARS-CoV-2, leurs propriétés antivirales ont fait l’objet de nombreuses études, in vitro ou sur des animaux et sur différents virus.

« Il est connu depuis bien longtemps que la chloroquine (C) et son dérivé l’hydroxychloroquine (HC) inhibent in vitro la réplication » de certains virus, rappelle Marc Lecuit, chercheur en biologie des infections à l’institut Pasteur.

« Comme attendu », des tests ont confirmé récemment qu’elles avaient bien « une activité antivirale sur le SARS-CoV-2 in vitro » poursuit-il.

Mais « cela n’implique pas nécessairement que ces drogues ont une activité antivirale in vivo chez l’être humain », note-t-il, citant « moult essais décevants » sur le virus de la dengue (pas de bénéfice) ou du chikungunya (la molécule « aide » le virus à se développer).

La polémique scientifique

Deux publications, une chinoise et une française, font part de résultats positifs sur de vrais patients atteints du Covid-19.

Les essais chinois ont porté sur 134 personnes dans différents hôpitaux et concluent à des effets positifs de la chloroquine.

En France, une vingtaine de patients ont reçu de l’hydroxychloroquine et, pour certains, en plus, l’antibiotique azithromycine.

« Notre étude montre que le traitement à l’hydroxychloroquine est associée, de façon significative, à une diminution/disparition de la charge virale (…) et ses effets sont renforcés par l’azithromycine », selon l’étude co-signée par le Pr Didier Raoult, de l’Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée infection.

Mais de nombreux scientifiques et l’Organisation mondiale de la Santé pointent les limites de ces études, notamment parce qu’elle portent sur trop peu de patients et qu’elles n’ont pas été menées selon les protocoles scientifiques standards : tirage au sort des patients, médecins et patients ignorant qui reçoit le traitement, résultats publiés dans une revue scientifique à comité de lecture indépendant, etc.

Preuve de la complexité du sujet, une autre étude clinique chinoise – parue le 6 mars – n’a pas constaté d’efficacité particulière sur 30 malades.

« Il n’y pas d’étude qui montre quoi que ce soit quant à l’efficacité in vivo », résume Christophe D’Enfert, directeur scientifique de l’Institut Pasteur.

« Ces interrogations ne veulent absolument pas dire que l’HC n’a pas d’intérêt dans le traitement du Covid » mais « pour le savoir, il faut l’évaluer scientifiquement en suivant la méthodologie des essais cliniques », selon Marc Lecuit.

Les risques

Une partie de la communauté scientifique et les autorités sanitaires mettent en garde contre un engouement précipité pour ces substances.

« Une des conséquences inattendues peut être une pénurie de chloroquine pour les gens qui en ont besoin contre leur polyarthrite rhumatoïde par exemple », relève Peter Pitts, un ancien responsable de l’agence américaine du médicament FDA.

De plus, les effets secondaires sont nombreux : nausées, vomissements, éruptions cutanées mais aussi atteintes ophtalmologiques, troubles cardiaques, neurologiques… Un surdosage peut être dangereux, voire mortel.

Or, la publicité faite à la substance peut inciter à l’automédication : un Américain est mort cette semaine après avoir ingéré une forme de chloroquine présente dans un produit utilisé pour nettoyer les aquarium, et deux Nigérians ont été hospitalisés en urgence après avoir absorbé de trop fortes doses d’antipaludéen.

« L’accent est mis sur l’espoir d’une efficacité thérapeutique de ces médicaments sans la dose raisonnable de prise en compte des effets secondaires potentiels de ces drogues puissantes », regrette Michael Ackerman, un cardiologue américain.

Qui l’utilise contre le Covid-19?

Certains médecins, certains pays mais aussi des élus appellent à administrer largement de l’hydroxychloroquine au nom de l’urgence sanitaire.

Très enthousiaste, le président américain Donald Trump a évoqué un « don du ciel », la Grèce a relancé la production et le Maroc souhaite y recourir pour « les cas confirmés ».

Compte tenu de l’explosion de demandes de chloroquine et d’hydroxycholoroquine depuis plusieurs semaines, on peut supposer que des médecins dans le monde entier en ont prescrit contre le Covid.

Le Pr Raoult a promis publiquement de distribuer une combinaison d’hydroxycholoroquine et d’azythromicine à « tous les patients infectés ».

Mais une partie de la communauté scientifique et des organisations sanitaires appellent à attendre des résultats validés selon la stricte orthodoxie scientifique.

Un essai européen baptisé « Discovery » a été lancé dans plusieurs pays, pour tester quatre traitements, dont l’hydroxycholoroquine, sur 3.200 patients dont 800 cas graves en France.

Aux Etats-Unis, un essai clinique de grande ampleur, supervisé par la FDA, a débuté mardi à New York, épicentre de la pandémie.

L’OMS a aussi lancé un vaste essai clinique international.

En attendant leurs résultats, certains pays gardent une position prudente. En France, l’hydroxychloroquine (mais aussi des antiviraux lopinavir/ritonavir) est autorisée à l’hôpital uniquement et seulement pour les cas graves.

L’hydroxychloroquine, antipaludique disponible sur le marché, est au coeur d’un vif débat d’experts, entre ceux qui préconisent et ceux qui mettent en garde contre son utilisation contre le coronavirus.

Le professeur Moussa Seydi, chef du service des maladies infectieuses de l’hôpital de Fann à Dakar et coordinateur de la prise en charge des malades contaminés au Sénégal, a choisi d’y recourir en milieu hospitalier, à la suite, dit-il, de la publication récente d’une étude co-signée par le professeur français Didier Raoult.

Le Sénégal a déclaré depuis le 2 mars 119 cas de contamination, essentiellement traités à l’hopital de Fann et celui de Diamniadio près de Dakar.

Depuis moins de dix jours, de l’hydroxychloroquine a été prescrite à « à peu près une cinquantaine de patients », dit le professeur Seydi.

« Nous avons constaté chez certains patients que la charge virale diminuait plus rapidement. Si on n’a que 50% de malades qui guérissent au 10ème jour, c’est bien, parce que, sans ce traitement, le portage (de la maladie) est à moins de 20 jours », dit-il.

Le traitement est à chaque fois proposé au patient; s’il accepte, un électrocardiogramme est pratiqué systématiquement, dit-il.

« On leur a dit exactement ce qu’il y a à dire, la vérité: +qu’il y a des études qui ont prouvé que chez certains patients, ça peut réduire la charge virale très rapidement, (mais que) ce sont des études sur de petits effectifs et qu’il faut des études plus importantes pour valider+ », rapporte-t-il.

Tous les malades ont accepté, « sans aucune exception », y compris les Français hospitalisés, dit-il.

Il insiste sur le fait que l’hydroxychloroquine est prescrite en milieu hospitalier et met en garde contre les dangers de l’automédication.

Il comprend les réticences de nombreux scientifiques et de l’Organisation mondiale de la Santé, « mais quand on se met du côté du médecin clinicien qui a envie de guérir ses malades plus rapidement, dans un contexte (épidémique) mondial, et qu’il a à sa disposition un médicament bien toléré, ça ne lui coûte rien d’essayer de voir. Si c’est positif, c’est tant mieux ».

La démarche est approuvée par les autorités sénégalaises, dit-il.

Les pharmacies privées sont en rupture de stock parce que « les gens se sont rués pour acheter le médicament ». Mais les dispositions prises selon lui par le ministère de la Santé et la pharmacie nationale pour que le médicament ne manque pas aux médecins, attestent selon lui que le traitement est appelé à être généralisé.

L’hydroxychloroquine, antipaludique disponible sur le marché, est au coeur d’un vif débat d’experts, entre ceux qui préconisent et ceux qui mettent en garde contre son utilisation contre le coronavirus.

Le professeur Moussa Seydi, chef du service des maladies infectieuses de l’hôpital de Fann à Dakar et coordinateur de la prise en charge des malades contaminés au Sénégal, a choisi d’y recourir en milieu hospitalier, à la suite, dit-il, de la publication récente d’une étude co-signée par le professeur français Didier Raoult.

Le Sénégal a déclaré depuis le 2 mars 119 cas de contamination, essentiellement traités à l’hopital de Fann et celui de Diamniadio près de Dakar.

Depuis moins de dix jours, de l’hydroxychloroquine a été prescrite à « à peu près une cinquantaine de patients », dit le professeur Seydi.

« Nous avons constaté chez certains patients que la charge virale diminuait plus rapidement. Si on n’a que 50% de malades qui guérissent au 10ème jour, c’est bien, parce que, sans ce traitement, le portage (de la maladie) est à moins de 20 jours », dit-il.

Le traitement est à chaque fois proposé au patient; s’il accepte, un électrocardiogramme est pratiqué systématiquement, dit-il.

« On leur a dit exactement ce qu’il y a à dire, la vérité: +qu’il y a des études qui ont prouvé que chez certains patients, ça peut réduire la charge virale très rapidement, (mais que) ce sont des études sur de petits effectifs et qu’il faut des études plus importantes pour valider+ », rapporte-t-il.

Tous les malades ont accepté, « sans aucune exception », y compris les Français hospitalisés, dit-il.

Il insiste sur le fait que l’hydroxychloroquine est prescrite en milieu hospitalier et met en garde contre les dangers de l’automédication.

Il comprend les réticences de nombreux scientifiques et de l’Organisation mondiale de la Santé, « mais quand on se met du côté du médecin clinicien qui a envie de guérir ses malades plus rapidement, dans un contexte (épidémique) mondial, et qu’il a à sa disposition un médicament bien toléré, ça ne lui coûte rien d’essayer de voir. Si c’est positif, c’est tant mieux ».

La démarche est approuvée par les autorités sénégalaises, dit-il.

Les pharmacies privées sont en rupture de stock parce que « les gens se sont rués pour acheter le médicament ». Mais les dispositions prises selon lui par le ministère de la Santé et la pharmacie nationale pour que le médicament ne manque pas aux médecins, attestent selon lui que le traitement est appelé à être généralisé.